מחלה אוטואימונית קשורה למערכת החיסון שלנו (המערכת המוּלֶדֶת שאיתה אנו באים לעולם, ומערכת החיסון הנרכשת – יצירת נוגדנים לאורך השנים).
מערכת החיסון מגנה עלינו מפני מזהמים (נגיפים וחיידקים). פעילותה מסתמכת על העובדה שיש ביכולתה להבדיל בין גורמים זרים אשר ביכולתם להזיק לגופינו, לבין גורמים שאינם מזיקים המהווים חלק מגופינו. הסבירות כיום מדברת על כך שדלקת מפרקים כרונית מופיעה בעקבות הפעלה לא תקינה של מערכת החיסון (לא ידוע הגורם המפעיל), המאבדת באופן חלקי את יכולתה להבחין בין "נוגדנים עצמיים" ל"נוגדנים זרים" ולכן תוקפת תאים בגופנו. במחלה זו, נפגעים על ידה מרכיבים עצמיים של המפרקים.
המנגנון המדויק הגורם למחלה זו כמו לרוב שאר המחלות הדלקתיות הכרוניות אינו ידוע.

מחלה אוטואינפלאמטורית – מחלה דלקתית עצמונית. מערבת מערכות גוף שונות, הדלקת נגרמת בד"כ ללא טריגר מוגדר. בשנים האחרונות, נמצא כי יש קשר בין מחלה אינפלאמטורית (דלקתית) לבין מחלה אוטואימונית, לכן השם שונה ממחלה אינפלאמטורית למחלה אוטואינפלאמטורית.
פעמים ניתן למצוא מקור גנטי למחלות מסוימות כדוגמת FMF (קדחת ים תיכונית).
דוגמה נוספת היא דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis, AS) ששמה שונה בשנים האחרונות ל AxSpA  והגן שלה נקרא HLA-B27.

המשותף למחלות אלו הוא שהדלקת נגרמת בעיקר ע"י המערכת החיסונית הטבעית של האדם, אך בשונה ממחלות אוטואימוניות, יצירת נוגדנים אינם חלק עיקרי מתהליך / המנגנון המעורב בהתפתחות המחלה. הגורמים העיקריים במחלות הללו הם הציטוקנים (Cytokines) (ציטוקן – חלבון המהווה את הבסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון). חלק מהמחלות עוברות בתורשה, אך חלקן הגדול הוא ללא תורשה ברורה, חלק ממחלות אלה יכולות להיות משוייכות למחלות אוטואימוניות ואוטואינפלאמטוריות גם יחד.